Câu chuyện của Thám Tử Phố Tàu 1900 diễn ra vào năm 1900 tại San Francisco, nơi mà cộng đồng người Hoa đang phải đối mặt với sự phân biệt đối xử và khủng bố. Trong bối cảnh này, một vụ án mạng ghê rợn xảy ra khi Alice, con gái của nghị sĩ Grant, bị sát hại dã man ở khu phố Tàu. Cùng lúc đó, một cụ ông người Mỹ bản địa cũng bị giết.
Fei Yanggu, một quan chức nhà Thanh, được gửi đến San Francisco để bắt giữ các nhà cách mạng Tôn Văn và Trịnh Thế Lương. Tuy nhiên, vụ án mạng của Alice và cụ ông người Mỹ bản địa đã làm cho tình hình trở nên phức tạp hơn. Nghi phạm chính là Bạch Chấn Bang, con trai của thủ lĩnh hội Xie Sheng, nhưng nghị sĩ Grant lại lợi dụng vụ án này để thúc đẩy chính sách bài Hoa, khiến cho cộng đồng người Hoa trở nên bất an.
Để cứu con trai và bảo vệ cộng đồng người Hoa, Bạch Huyền Lĩnh tìm kiếm sự giúp đỡ của Tần Phúc, một thiên tài suy luận. Tần Phúc hợp tác với A Quỷ, một thợ săn lai Hoa-Mỹ, để điều tra vụ án. Cả hai phát hiện ra rằng vụ án mạng của Alice và cụ ông người Mỹ bản địa không phải là những vụ giết người riêng lẻ, mà là một phần của một kế hoạch lớn hơn.
Khi họ lần theo manh mối, họ tìm thấy bằng chứng quan trọng tại nhà của nghị sĩ Grant, nơi mà họ bắt đầu nghi ngờ rằng có một âm mưu lớn hơn đang diễn ra. Với sự hợp tác của Tần Phúc và A Quỷ, họ quyết tâm tìm ra hung thủ và giải quyết vụ án, đồng thời cũng phải đối mặt với sự phân biệt đối xử và khủng bố mà cộng đồng người Hoa đang phải trải qua.
