Trên dải cát vàng mênh mông và rát bỏng của vùng biên ải, sa mạc không chỉ nuốt chửng những bộ xương khô mà còn là nơi chôn giấu những âm mưu băm vằn thiên hạ. Bức tranh loạn lạc trong Tiêu Nhân: Phong Khởi Đại Mạc hiện lên đầy khốc liệt khi những chuyến tiêu hàng, quyền lực của quan phủ triều đình cùng dã tâm của năm đại gia tộc Tây Vực đan xen chặt chẽ vào nhau. Giữa vùng đất không luật pháp này, lòng tham và lợi ích đã biến mọi mối quan hệ thành những mũi dao găm sẵn sàng đâm lén sau lưng, tạo nên những cuộc tranh đấu ngầm kinh tâm động phách.
Bước vào tâm bão là Đao Mã – gã lãng khách hành tung bất định, mang trên mình lệnh truy nã hạng hai thiên hạ với võ nghệ thuộc hàng xuất quỷ nhập thần. Để sinh tồn và mưu sinh, Đao Mã nhận một nhiệm vụ áp tiêu đặc biệt, đồng ý cùng các bằng hữu đồng đội hộ tống một nhân vật bí ẩn vượt qua ngàn dặm cát bụi từ Tây Vực tiến về kinh thành Trường An phồn hoa. Cuộc hành trình ngỡ như một chuyến làm ăn đổi mạng lấy tiền thông thường, cho đến khi danh tính thực sự của "hàng hóa" bị phơi bày. Kẻ mà họ đang lấy mạng ra che chở không ai khác chính là Tri Thế Lang – kẻ dẫn đầu danh sách truy nã số một của triều đình, kẻ sở hữu cái đầu có thể làm khuynh đảo cả giang sơn.
Sự thật chấn động này như mồi lửa ném vào kho thuốc súng, khiến ván cờ sa mạc lập tức nổ tung. Nhận được phong thanh, các thế lực từ giang hồ, sát thủ cho đến quân đội triều đình và các gia tộc Tây Vực liên tiếp nhập cuộc với dã tâm riêng. Kẻ muốn lập công lĩnh thưởng, kẻ muốn diệt khẩu, kẻ lại muốn lợi dụng Tri Thế Lang để mưu đồ bá nghiệp. Từ đây, Tiêu Nhân: Phong Khởi Đại Mạc cuốn người xem vào một chuỗi những trận huyết chiến nghẹt thở. Tiếng đao kiếm va vào nhau chan chát, máu nhuộm đỏ những cồn cát, và những cuộc săn đuổi điên cuồng nổ ra không ngơi nghỉ, biến con đường về Trường An thành một đại lộ kinh hoàng vùi thây biết bao cao thủ.
