Gia Đình Five-0 (Phần 4) mở ra trong bối cảnh Hawaii trỗi dậy thành một điểm nóng nguy hiểm, nơi Five-0 không chỉ đối mặt với tội phạm địa phương mà còn phải đối đầu với hàng loạt tổ chức tội phạm quốc tế khôn ngoan và tàn nhẫn như những đại bàng quốc tế. Những kẻ này không ngần ngại sử dụng mọi biện pháp, từ buôn người, bán ma túy chất lượng cao đến rửa tiền ngầm thông qua các doanh nghiệp hợp pháp, biến đảo thiên đường thành bàn cờ cho âm mưu tội phạm lộng hành. Lực lượng đặc nhiệm gần như phải liên tục vật lộn, vượt lên trên mọi giới hạn để phá vỡ các mạng lưới phức tạp này, với mỗi vụ án đều rủi ro mạng sống và đặt câu hỏi về sự ổn định chính trị của toàn tiểu bang.
Song song với áp lực công việc khốc liệt, mối quan hệ giữa Steve và Catherine Rollins cũng bước vào giai đoạn đầy thử thách. Tình yêu ban đầu nảy nở giữa họ từng là điểm sáng trong những ngày dài mệt mỏi, nhưng giờ đây, nó trở thành một khúc cmn sông ngầm đầy sóng gió. Sự khác biệt trong công việc, nguy cơ liên tục rình rập, và những nỗi lo bản năng về sự an toàn cho nhau dần khiến họ va chạm. Một phút phát triển đắm say, thì phút sau đã gặp nhiều sóng gió đến mức căn bản, khiến cả hai phải tự hỏi liệu tình yêu có đủ mạnh để vươn lên trên những bóng đen của nhiệm vụ và tâm hồn luôn trong thế sẵn sàng chiến đấu của họ. Mỗi cuộc điện thoại tiềm ẩn nỗi lo, mỗi khuôn mặt yêu thương cũng là mục tiêu tiềm tàng trong mắt kẻ thù.
Và như một bóng ma không bao giờ chịu khuất phục, Wo Fat trở lại, không đơn thuần là tên tội phạm thông thường. Kẻ thù cũ của Steve mang theo một kế hoạch trả thù lớn hơn, một sự điên rồ được tính toán cẩn mật nhằm khoét sâu vào vết thương cũ và phá hủy tất cả những gì Steve và Five-0 đang cố gắng bảo vệ. Kế hoạch này không chỉ nhằm vào Steve cá nhân mà còn nhắm vào những người thân yêu, vào chính nền tảng của Five-0, biến nó thành một trò chơi sinh tử mang quy mô quốc tế. Sự trở lại của Wo Fat giống như một cơn địa chấn, đặt Five-0 vào tình thế khó khăn nhất từ trước đến nay, buộc họ phải hợp tác với những đồng minh đáng ngờ và chấp nhận những hy sinh khủng khiếp để ngăn chặn một cơn bão hủy diệt đang ập tới. Mỗi ngày trôi qua trong phần 4 đều là một cuộc chiến sinh tử, nơi lòng trung thành, tình yêu và sự sống còn đều bị thử thách đến tận cùng.
